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釕配合物及其制備方法和應用.pdf

關 鍵 詞:
配合 及其 制備 方法 應用
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摘要
申請專利號:

CN201210319799.1

申請日:

2012.08.31

公開號:

CN103665046A

公開日:

2014.03.26

當前法律狀態:

駁回

有效性:

無權

法律詳情: 發明專利申請公布后的駁回IPC(主分類):C07F 15/00申請公布日:20140326|||實質審查的生效IPC(主分類):C07F 15/00申請日:20120831|||公開
IPC分類號: C07F15/00; A61K31/555; A61P35/00; A61P35/04; A61P35/02 主分類號: C07F15/00
申請人: 澳門科技大學
發明人: 梁國剛; 梁曜華; 畢葳
地址: 中國澳門凼仔偉龍馬路澳門科技大學科研管理處N517室
優先權:
專利代理機構: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224 代理人: 萬志香;曾旻輝
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210319799.1

授權公告號:

||||||

法律狀態公告日:

2017.03.15|||2014.04.23|||2014.03.26

法律狀態類型:

發明專利申請公布后的駁回|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種含吡啶衍生物的釕配合物及其制備方法和應用。本發明配合物的結構式如式(I)所示。制備方法包括:將反應起始物trans-[RuCl4(SOR1R2)2][(SOR1R2)2H]研磨成細粉;將起始物與配體在反應溶劑中攪拌或超聲振蕩,起始物與配體的摩爾比為1∶2-1∶8;反應溫度25-80℃或回流;超聲振蕩后形成的沉淀過濾,分別用丙酮和乙醚洗滌,硅膠干燥器干燥過夜。本發明的釕配合物制備方法反應時間短、收率高;制備的NAMI-A衍生物對Lewis實驗肺癌小鼠抗轉移藥效顯著、毒性低。(I)

權利要求書

權利要求書
1.  一種具有以下通式(I)的釕配合物,

其中,
R1、R2各自獨立選自:
1)C1-C8烷基,
2)1個、2個或3個H被鹵素、氰基、巰基、羥基、羧基、甲氧基、酰基、酰氨基、氨基(伯、仲、叔)取代的C1-C8烷基,上述2個或3個取代基可以相同也可以不同,
3)C5-C7芳香環,
4)1個、2個或3個H可以被鹵素、氰基、巰基、羥基、羧基、甲氧基、酰基、酰氨基、氨基(伯、仲、叔)取代的C5-C7芳香環,上述2個或3個取代基可以相同也可以不同;
L選自:
1)含氮C1-C8烷基,
2)1個、2個或3個H可以被鹵素、氰基、巰基、羥基、羧基、甲氧基、酰基、酰氨基、氨基(伯、仲、叔)取代的含氮的C1-C8烷基,上述2個或3個取代基可以相同也可以不同,
3)含氮6元芳香環,
4)1個、2個或3個H可以被鹵素、氰基、巰基、羥基、羧基、甲氧基、酰基、 酰氨基、氨基(伯、仲、叔)取代的含氮6元芳香環,上述2個或3個取代基可以相同也可以不同,
5)含氮5元芳香環,
6)1個、2個或3個H可以被鹵素、氰基、巰基、羥基、羧基、磺酸基、甲氧基、酰基、酰氨基、氨基(伯、仲、叔)取代的含氮5元芳香環,上述2個或3個取代基可以相同也可以不同。

2.  根據權利要求1所述的釕配合物,其特征在于,R1為C1-C8烷基,R2為C5-C7芳香環。

3.  根據權利要求1所述的釕配合物,其特征在于,L為吡啶、吡嗪、或噠嗪。

4.  根據權利要求1所述的釕配合物,其特征在于,L為咪唑、或吡唑。

5.  權利要求1-4所述釕配合物的制備方法,其特征是,包括以下步驟:
1)將反應起始物trans-[RuCl4(SOR1R2)2][(SOR1R2)2H]研磨成細粉;
2)將起始物與具有權利要求1-4任一所述L結構的配體在反應溶劑中攪拌、超聲振蕩或回流,攪拌、振蕩或回流時間為10min-20h;起始物與配體的摩爾比為1:2-1:8;反應溫度25-80°C;
3)超聲振蕩后形成的沉淀過濾,分別用丙酮和乙醚洗滌,硅膠干燥器干燥過夜,即得所述釕配合物及其衍生物。

6.  根據權利要求5所述的制備方法,所述反應溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、氯仿中的一種或多種。

7.  權利要求1-4所述的釕配合物在制備治療腫瘤或腫瘤轉移的藥物中的應用,或在制備預防和治腫瘤轉移的藥物中的應用。

8.  根據權利要求7所述的應用,其特征在于,所述腫瘤為乳腺癌、肺癌、腸癌、肝癌、胃腸道癌、卵巢癌、胰腺癌、喉癌、鼻咽癌、睪丸癌、或白血病。

9.  一種治療腫瘤或腫瘤轉移的藥用組合物,包括有權利要求1-4任一項所述釕配合物與藥學上可接受的載體。

10.  根據權利要求9所述的藥用組合物,其特征在于,還包括有其它抗癌藥或抗氧化劑半胱氨酸、抗壞血酸及蛋白制劑如注射白蛋白。

說明書

說明書釕配合物及其制備方法和應用
技術領域
本發明屬于藥物化學領域,具體涉及一種以帶取代基吡啶釕配合物及其制備方法和應用。 
背景技術
肺癌是我國男性發病率及死亡率最高、女性死亡率次高(發病率最高為乳腺癌)的惡性腫瘤。每年死亡達數十萬人,是危害我國健康最大的癌癥。而且肺癌早期癥狀不明顯,發現的肺癌患者多為晚期及已轉移。目前除早期手術切除外,無有效藥物治療手段。多為安慰性治療。腫瘤病人主要死于腫瘤的轉移及抗腫瘤藥的毒性。臨床常用抗癌藥除可以殺滅癌細胞外,對正常細胞有較大毒性,并伴有骨髓抑制、抗藥性等嚴重副作用。病人多死于癌的轉移及抗癌藥的毒性(骨髓抑制)。制備具有抗肺癌、乳腺癌轉移活性、低毒的新化合物一直是我國研發抗癌藥的長期目標。 

V2 
NAMI-A-trans-[RuCl4(DMSO)HIm][H2Im](DMSO=二甲級亞砜,Im=咪唑)為近年歐洲篩選得到的抗腫瘤轉移化合物(V2-NAMI-A的化學結構)。其對小 鼠肺癌及乳腺癌的抗轉移率可達80%,而且毒性較低,無抗腫瘤藥常見的骨髓抑制副作用,有良好的研發前景。NAMI-A已在荷蘭完成I期臨床試驗并進入II期臨床試驗[張小年,劉亞楠,楊曉新,劉杰.釕配合物誘導腫瘤細胞凋亡的信號通路及其作用機制.化學進展,2011.23(5):p.983-990.梁曜華,畢葳,梁國剛,含吡啶的抗腫瘤轉移NAMI-A衍生物的制備和水解機理動力學.無機化學學報,2011.27(4):p.595-603.]。文獻報道的NAMI-A衍生物主要為NAMI-A中的咪唑被N-甲基咪唑、氨、吡嗪等取代及吡嗪或其衍生物橋接的雙核化合物等,以上化合物皆申請了相關專利[Sava,G.M.E.A.G.,Ruthenium Dimeric Complexes Stuitable As Antimetastatic and Antineoplastic Agents.2005.Patent No.:US6,921,824,B1]。 
本發明制備了含有吡啶衍生物的新釕配合物,并提供了上述釕配合物在抗腫瘤及抗腫瘤轉移中的應用。 
發明內容
本發明的目的之一提供一種新的釕配合物。 
實現上述目的的技術方案如下。 
一種具有以下通式(I)的釕配合物, 

其中, 
R1、R2各自獨立選自: 
1)C1-C8烷基, 
2)1個、2個或3個H被鹵素、氰基、巰基、羥基、羧基、甲氧基、酰基、酰氨基、氨基(伯、仲、叔)取代的C1-C8烷基,上述2個或3個取代基可以相同也可以不同, 
3)C5-C7芳香環, 
4)1個、2個或3個H可以被鹵素、氰基、巰基、羥基、羧基、甲氧基、酰基、酰氨基、氨基(伯、仲、叔)取代的C5-C7芳香環,上述2個或3個取代基可以相同也可以不同; 
L選自: 
1)含氮C1-C8烷基, 
2)1個、2個或3個H可以被鹵素、氰基、巰基、羥基、羧基、甲氧基、酰基、酰氨基、氨基(伯、仲、叔)取代的含氮的C1-C8烷基,上述2個或3個取代基可以相同也可以不同, 
3)含氮6元芳香環, 
4)1個、2個或3個H可以被鹵素、氰基、巰基、羥基、羧基、甲氧基、酰基、酰氨基、氨基(伯、仲、叔)取代的含氮6元芳香環,上述2個或3個取代基可以相同也可以不同, 
5)含氮5元芳香環, 
6)1個、2個或3個H可以被鹵素、氰基、巰基、羥基、羧基、磺酸基、甲氧基、酰基、酰氨基、氨基(伯、仲、叔)取代的含氮5元芳香環,上述2個或3個取代基可以相同也可以不同。 
在其中的一個實施例中,R1為C1-C8烷基,R2為C5-C7芳香環。 
在其中的一個實施例中,L為吡啶、吡嗪、或噠嗪。 
在其中的一個實施例中,L為咪唑、或吡唑。 
本發明的另一目的是提供多個抗腫瘤轉移釕配合物的制備方法。制備的釕配合物水溶液具有與NAMI-A相同的水解機理(包括2步脫氯水解反應及脫DMSO水解反應),但多數化合物的溶液的穩定性比NAMI-A強,而且抗轉移活性較高,毒性較低。 
本發明的另一目的是提供可以提高釕配合物及其衍生物制備收率、縮短制備時間的制備方法。 
上述釕配合物的制備方法包括以下步驟: 
1)將反應起始物trans-[RuCl4(SOR1R2)2][(SOR1R2)2H]研磨成細粉; 
2)將起始物與具有上述L結構的配體在反應溶劑中攪拌、超聲振蕩或回流,攪拌、振蕩或回流時間為10min-20h;起始物與配體的摩爾比為1:2-1:8;反應溫度25-80℃; 
3)超聲振蕩后形成的沉淀過濾,分別用丙酮和乙醚洗滌,硅膠干燥過夜,即得所述釕配合物及其衍生物。 
在其中的一個實施例中,所述反應溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、氯仿中的一種或多種。 
本發明的進一步目的是提供上述釕配合物在抗腫瘤轉移中的應用。 
具體技術方案如下: 
上述的釕配合物在制備治療腫瘤或腫瘤轉移的藥物中的應用,或在制備預防和治腫瘤轉移的藥物中的應用。 
在其中的一個實施例中,所述腫瘤為乳腺癌、肺癌、腸癌、肝癌、胃腸道癌、卵巢癌、胰腺癌、喉癌、睪丸癌、鼻咽癌或白血病。 
本發明的另一目的是提供一種治療腫瘤或腫瘤轉移的藥用組合物。 
具體技術方案如下: 
一種治療腫瘤或腫瘤轉移的藥用組合物,包括有由上述釕配合物與藥學上可接受的載體組成。 
在其中的一個實施例中,所述藥用組合物還包括有其它抗癌藥或抗氧化劑半胱氨酸、抗壞血酸及蛋白制劑如注射白蛋白。即所述的化合物可以與一種或多種其它抗癌藥聯合使用。也可以與抗氧化劑半胱氨酸、抗壞血酸及蛋白制劑如注射白蛋白等聯合使用,以增加藥效。 
上述釕配合物的腫瘤治療劑量為25-500mg/kg/天,給藥方式為口服、注射、靶向注射。所述化合物、藥物組合物的劑型為片劑、注射劑、丸劑、粉劑、膠囊劑、微囊劑、栓劑。劑型中可以包含一種或多種抗癌藥(如順鉑、紫衫醇及其衍生物、氟脲嘧啶等)。所述的液體劑型可以用添加吐溫20-80、司盤20-80、DMSO、甘油或1,2-丙二醇的方法增溶。所述的化合物可以與蛋白制劑如注射白蛋白聯合使用,以降低毒性。所述的化合物也可以用于預防腫瘤發生轉移。即提前給藥以防止腫瘤發生及腫瘤轉移。 
與現有相關技術相比,本制備方法還有如下有益效果: 
1.trans-[RuCl4(SOR1R2)2][(SOR1R2)2H]在丙酮中與Im(咪唑)反應為固液反應,將其研磨成細粉可以使反應更均勻; 
2.超聲振蕩、提高反應溫度與室溫攪拌的方法相比可以加快反應速度、提高制備收率; 
3.制備的衍生物水溶液具有與NAMI-A相同的水解機理(包括2步脫氯水解反應及脫SOR1R2水解反應);大部分化合物的脫氯水解速度比NAMI-A慢,即抗腫瘤轉移活性物種在溶液中存在時間長。 
4.部分制備的衍生物的溶液穩定性比NAMI-A強、而且抗轉移活性高、毒性低。 
具體實施方式
起始物trans-[RuCl4(DMSO)2][(DMSO)2H]按專利文獻方法制備[Alessio,E.M.,G.;Pocar,S.;Sava,G.;Spinelli,S.,US Patent 5409893.1995]。得到的物質確認如下: 
物理化學性質如下: 
外觀:紅色透明晶體 
分子式:C8H25Cl4O4RuS4
分子量:556.40 
熔點:120℃。 
實施例1[H(3-BrPy)][trans-RuCl4(DMSO)(3-BrPy)]的制備(化合物1,L=3-BrPy,3-溴吡啶) 
稱取起始物trans-[RuCl4(DMSO)2][(DMSO)2H]0.10g(0.18mmol)研磨成細粉,溶于8ml丙酮中,加入0.07ml(0.72mmol)3-溴吡啶。超聲反應3小時,生成的桔黃色粉末過濾后分別用丙酮和乙醚洗滌,硅膠干燥過夜。得到桔黃色粉末:0.10g。產率:87%。 
得到的配合物(化合物1)理化性質描述如下:形態:橘黃色針狀微晶。分子量:638.01。熔點:181-183℃。分子式:C12H15Cl4Br2N2ORuS。元素分析計算值:C 22.59,H 2.37,N 4.39%;元素分析測定值:C 22.93,H 2.29,N 4.42%。UV/Vis(25℃,H2O)λmax,nm(ε,L·mol-1·cm-1):293(3280),396(3980),462(480)。紅外光譜特征峰(cm-1):3091,3047,1616,1556,1514,1462,1448,1417,1200,1144,1107,1076,1022,430。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ:8.83ppm,8.65ppm,8.24ppm,7.54ppm,-1.90ppm,-12.86ppm。 
實施例2[H(4-BrPy)][trans-RuCl4(DMSO)(4-BrPy)]的制備(化合物2,L=4-BrPy,4-溴吡啶) 
4-溴吡啶不穩定,須用4-溴吡啶鹽酸鹽處理后轉化為4-溴吡啶。 
轉化過程:取4-溴吡啶鹽酸鹽1g溶于5ml水。用0.5mol·L-1NaOH溶液調pH值,使之大于6。用3ml氯仿萃取,取出氯仿層(下層)。再分別使用3ml氯仿重復萃取,將三次萃取液合并,用無水Na2SO4脫水,備用(冰箱保存)。 
稱取起始物trans-[RuCl4(DMSO)2][(DMSO)2H]0.11g(0.20mmol),溶于8ml丙酮中,加入2ml上述備用液。超聲反應3小時,最后生成橘黃色固體粉末。過濾,分別用丙酮和乙醚洗滌。硅膠干燥過夜。得橘黃色固體粉末:0.084g。收率:67%。 
配合物理化性質描述如下:形態:橘黃色微晶。分子式:Cl2H15C14Br2N2ORuS。分子量:638.01。熔點:179℃變色,250℃碳化。元素分析計算值:C 22.59,H 2.37,N 4.39%;元素分析測定值:C 22.65,H 2.45,N 4.26%。UV/Vis(25℃,H2O)λmax,nm(ε,L·mol-1·cm-1):288(5210),397(4010),462(540)。紅外光譜特征峰(cm-1):3215,3083,3050,1613,1585,1506,1477,1413,1213,1194,1074,1055,1011,429。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ:10.08ppm,8.69ppm,8.11ppm,-0.92ppm,-12.83ppm。 
實施例3[H(3-ClPy)][trans-RuCl4(DMSO)(3-ClPy)]的制備(化合物3,L=3-ClPy,3-氯吡啶) 
制備方法與實施例1相同。產率:71.37%。 
配合物理化性質描述如下:形態:橘黃色微晶;分子式:C12H15Cl6N2ORuS; 分子量:549.11;元素分析計算值:C 26.25,H 2.75,N 5.10%;測定值:C 26.25,H 2.87,N 4.71%。UV/Vis(25℃,H2O)λmax,nm(ε,L·mol-1·cm-1):290(3480),396(4000),462(490)。紅外光譜特征峰(cm-1):3089,3050,2916,1516(vs),1465,1452,1421,1073,1022,430(s)。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ:8.76ppm,8.62ppm,8.11ppm,7.60ppm,-1.96ppm,-12.85ppm。 
實施例4[H(3-IPy)][trans-RuCl4(DMSO)(3-IPy)]的制備(化合物4,L=3-IPy,3-碘吡啶) 
制備方法與實施例1相同。產率:86.47%。 
配合物理化性質描述如下:形態:橘黃色微晶。分子式:Cl2H15C14I2N2ORuS。分子量:732.02。熔點:180℃變色,210℃碳化。元素分析計算值:C 19.69,H 2.07,N 3.83%;元素分析測定值:C 19.45,H 1.96,N 3.30%。UV/Vis(25℃,H2O)λmax,nm(ε,L·mol-1·cm-1):280(6340),397(3620),463(470)。紅外光譜特征峰(cm-1):3086,1614,1549,1510,1444,1413,1086,1043,1023,428。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ:11.98ppm,9.06ppm,8.77ppm,8.59ppm,7.58ppm,-1.93ppm,-12.86ppm。 
實施例5[H(4-IPy)][trans-RuCl4(DMSO)(4-IPy)]的制備(化合物5,L=4-IPy,4-碘吡啶) 
制備方法與實施例1相同。產率30%。分子式:Cl2H15C14I2N2ORuS。分子量:732.02。熔點:170℃變色,240℃碳化。元素分析計算值:C 19.69,H 2.07,N 3.83%;元素分析測定值:C 19.71,H 1.98,N 3.38%。UV/Vis(25℃,H2O)λmax,nm(ε,L·mol-1·cm-1):396(4450),462(580)。紅外光譜特征峰(cm-1): 3004,2917,1614(vs),1584(vs),1475(vs),1410(vs),1359,1316,1220,1196,1076,1056,1031,435。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ:13.17ppm,8.56ppm,8.43ppm,-1.03ppm,-12.85ppm。 
實施例6[H(3-CNPy)][trans-RuCl4(DMSO)(3-CNPy)]的制備(化合物6,L=3-CNPy,3-氰基吡啶) 
制備方法與實施例1相同。產率:72%。 
配合物理化性質描述如下:形態:橘紅色針狀微晶。分子式:C14H15Cl4N4ORuS。分子量:530.24。熔點:205℃變色,225℃碳化。元素分析計算值:C 31.71,H 2.85,N 10.57%;元素分析測定值:C 31.87,H 2.78,N10.38%。UV/Vis(25℃,H2O)λmax,nm(ε,L·mol-1·cm-1):294(3130),397(4170),465(490)。紅外光譜特征峰(cm-1):3095,3062,2245,1633,1606,1550,1464,1414,1190,1068,1026,432。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ:13.78ppm,9.06ppm,8.87ppm,8.40ppm,7.71ppm,-1.36ppm,-12.97ppm。 
實施例7[H(4-CNPy)][trans-RuCl4(DMSO)(4-CNPy)]的制備(化合物7,L=4-CNPy,4-氰基吡啶) 
制備方法與實施例1相同。產率:71%。 
配合物理化性質描述如下:形態:橘紅色針狀微晶。分子式:C14H15Cl4N4ORuS。分子量:530.24。熔點:185℃(變深),260℃碳化。元素分析計算值:H 2.85,C 31.71,N 10.57;元素分析測定值:H 2.85,C 32.30,N 10.33%。UV/Vis(25℃,H2O)λmax,nm(ε,L·mol-1·cm-1):280(6890),317(3280),396(4380),466(500)。紅外光譜特征峰(cm-1):3092,3048,2241,1607,1591,1488, 1414,1222,1196,1067,1022,463,429。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ:8.86ppm,7.93ppm,-0.88ppm,-12.55ppm。 
實施例8[H(3-AcPy)][trans-RuCl4(DMSO)(3-AcPy)]的制備(化合物8,L=3-AcPy,3-乙酰吡啶) 
制備方法與實施例1相同。產率:70%。 
配合物理化性質描述如下:形態:橘紅色針狀微晶;分子式:C16H21Cl4N2O3RuS;分子量:564.3;熔點:173-175℃。元素分析計算值:C 34.06,H 3.75,N 4.96;元素分析測定值:C 34.29,H 3.50,N 4.76。UV/Vis(25℃,H2O)λmax,nm(ε,L·mol-1·cm-1):294(2890),396(3980),462(470)。紅外光譜特征峰(cm-1):3086,3062,2920,1700,1631,1600,1539,1273,1201,1090,1023,432。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ:12.86ppm,9.28ppm,8.97ppm,8.66ppm,7.91ppm,2.71ppm,0.88ppm,-1.45ppm,-12.69ppm。 
實施例9[H(4-AcPy)][trans-RuCl4(DMSO)(4-AcPy)]的制備(化合物9,L=4-AcPy,4-乙酰吡啶) 
制備方法與實施例1相同。產率:73%。 
配合物理化性質描述如下:形態:橘黃色針狀微晶;分子式:C16H21Cl4N2O3RuS;分子量:564.3;熔點:175-180℃。元素分析計算值:C 34.06,H 3.75,N 4.96%;元素分析測定值:C 34.62,H 3.83,N 4.70%。UV/Vis(25℃,H2O)λmax,nm(ε,L·mol-1·cm-1):283(6660),393(4460),462(570)。紅外光譜特征峰(cm-1):3060,3019,2920,1705,1636,1600,1551,1500,1414,1364,1256,1077,1025,435。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ:8.96ppm,8.08ppm, 2.68ppm,0.49ppm,-1.30ppm,-12.70ppm。 
實施例10[H(iso-nicotinamide)][trans-RuCl4(DMSO)(iso-nicotinamide)]的制備(化合物10,L=iso-nicotinamide,異煙酰胺) 
制備方法與實施例1相同。產率:87%。 
配合物理化性質描述如下:形態:桔黃色微晶。分子式:C14H19Cl4N4O3RuS。分子量:566.28。熔點:231-237℃(碳化分解)。元素分析計算值:C 29.69,H 3.38,N 9.89%;元素分析測定值:C 29.88,H 3.35,N 9.48%。UV/Vis(25℃,H2O),λmax,nm(ε,L·mol-1·cm-1):300(3820),395(4090),462(520)。紅外光譜特征峰(cm-1):3400,3147,1711,1399,1119,1024,427。 
實施例11[H(3,5-Cl2Py)][trans-RuCl4(DMSO)(3,5-Cl2Py)](化合物11,L=3,5-Cl2Py,3,5-二氯吡啶) 
制備方法與實施例1相同。收率:85.39%。 
配合物理化性質描述如下:形態:橘黃色微晶;分子式:C12H13Cl8N2ORuS;分子量:618;熔點:180-205℃(碳化分解);元素分析計算值:C 23.32,H 2.12,N 4.53;測定值:C 23.17,H 2.12,N 4.54%。UV/Vis(25℃,H2O)λmax,nm(ε,L·mol-1·cm-1):400(4060),467(480)。 
實施例12藥理實驗 
藥理實驗:小鼠品系為C57BL/6,雌、雄各半,體重19±2g。小鼠在隔離動物室內飼養。日光燈照明,12小時明暗交替。溫度22±2℃,相對濕度40-60%,送風6-10次/h。小鼠右腋皮下無菌接種小鼠Lewis肺癌瘤細胞懸液0.2ml/ 只,接種24h后按動物體重隨機分為5組,并設生理鹽水對照組及NAMI-A陽性對照組。NAMI-A組與化合物1組均設25mg·kg-1和35mg·kg-1兩個劑量組。模型組為10只小鼠,其余各組均為9只小鼠。定量稱取各受試藥物(干燥器中避光保存),臨用前用生理鹽水經超聲振蕩溶解至澄明藥液后經無菌濾膜除菌后供腹腔注射。各組動物均于接種后的第9天,在瘤株的接種部位觸及到瘤體后開始給藥,給藥體積為20ml·kg-1體重。每日給藥1次,連續給藥6天后再隔日給藥3次,共給藥9次。模型組腹腔注射等體積的生理鹽水。各組小鼠于接種后第21天稱重、處死,剝離瘤體和肺臟分別稱重。然后將肺臟置Bouin’s液中固定10天后直接觀察、統計各組小鼠肺臟表面發生肺癌轉移的動物只數和肺癌轉移灶數量。計算比較各組原發腫瘤的抑瘤百分率及各組動物的肺臟指數(肺濕重/體重)以及肺轉移的抑制率(給藥組肺轉移灶數量/模型組肺轉移灶數量×100%)。抑瘤作用按以下公式計算各組動物的平均瘤重(X±SD)和瘤重抑制率。 
瘤重抑制率(%)=(1-T/C)×100% 
T=給藥組瘤重    C=模型對照組瘤重 
各組瘤重、肺癌轉移灶數量和肺臟指數均以均數±標準差表示,給藥的各劑量組均分別與模型對照組進行比較,用t-檢驗進行統計分析,各給藥組的抑瘤率和肺轉移抑制率均以百分率表示。 
2.3NAMI-A衍生物的抑瘤率 
NAMI-A和制備的新化合物的抑瘤率實驗結果列于表1。表1中NAMI-A兩劑量組的抑瘤率分別為11%、36%。其它制備的新化合物的抑瘤率在11%-40%左右,與NAMI-A的抑瘤率相差不大。NAMI-A衍生物的抑瘤率不高,其主要作用是抗腫瘤轉移。 
表1NAMI-A及其衍生物[H(L)][trans-RuCl4(DMSO)(L)]對Lewis肺癌小鼠 的抑瘤作用 

注:與模型組比較,*P<0.05,**P<0.01 
2.4NAMI-A衍生物的抗轉移率 
NAMI-A和制備的新化合物的抗轉移率實驗結果列于表2。 
表2NAMI-A及其衍生物[H(L)][trans-RuCl4(DMSO)(L)]對Lewis肺癌小鼠的抗轉移作用 


注:與模型組比較,*P<0.05,**P<0.01 
小鼠在接種Lewis肺癌瘤株后21天,模型組100%小鼠發生肺部轉移,轉移灶均為點狀。NAMI-A和化合物1的大、小劑量組均有顯著的抗肺部轉移作用,結果詳見表2。表2中NAMI-A不同劑量的抗轉移率分別為81%、86%。制備的新化合物不同劑量的抗轉移率在45%到85%。各制備的新化合物的單劑量的最高抗轉移率都在70%以上。應該指出,NAMI-A對乳腺癌小鼠(裸鼠)的抗轉移率明顯高于Lewis肺癌小鼠。而且由于此類化合物的毒性低,無骨髓抑制副作用。發展成新型抗癌藥的前景良好。 
NAMI-A和各制備的另一組新化合物的抑瘤率實驗結果列于表3。表3中NAMI-A兩劑量組的抑瘤率分別為28%、57%。制備的新化合物1的抑瘤率在20%-31%左右,與NAMI-A的抑瘤率相差不大。NAMI-A衍生物的抑瘤率不高,其主要作用是抗腫瘤轉移。 
表3NAMI-A及其衍生物[H(L)][trans-RuCl4(DMSO)(L)]對Lewis肺癌小 鼠的抑瘤作用 

注:與模型組比較,*P<0.05,**P<0.01 
表4中NAMI-A不同劑量的抗轉移率分別為64%、73%。制備的新化合物不同劑量的抗轉移率在28%到75%。制備的2個新化合物的單劑量的抗轉移率都在60%以上。 
表4NAMI-A及其衍生物[H(L)][trans-RuCl4(DMSO)(L)]對Lewis肺癌小鼠的抗轉移作用 


注:與模型組比較,*P<0.05,**P<0.01 
表4中除NAMI-A的35mg·kg-1劑量組有一只小鼠死亡外,其余各劑量組勻無死亡。表明NAMI-A和制備的新化合物的毒性均較低。NAMI-A衍生物的低毒性是由于其與靶分子蛋白的結合能力與順鉑相比較弱,而且此結合可逆。NAMI-A的一期臨床藥理實驗結果表明,其主要毒副作用為少數病人手臂出現皰疹(blister),停藥后可恢復。與臨床常用抗癌藥不同,低毒性是NAMI-A及其衍生物的主要優點。 
以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式,其描述較為具體和詳細,但并不能因此而理解為對本發明專利范圍的限制。應當指出的是,對于本領域的普通技術人員來說,在不脫離本發明構思的前提下,還可以做出若干變形和改進,這些都屬于本發明的保護范圍。因此,本發明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。 

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