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一種納米多涂層藥物支架及制備方法.pdf

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一種 納米 涂層 藥物 支架 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310672334.9

申請日:

2013.12.10

公開號:

CN103656763A

公開日:

2014.03.26

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||專利申請權的轉移IPC(主分類):A61L 31/12變更事項:申請人變更前權利人:金元哲變更后權利人:中國醫科大學附屬第四醫院變更事項:地址變更前權利人:110032 遼寧省沈陽市皇姑區崇山東路4號變更后權利人:110032 遼寧省沈陽市皇姑區崇山東路4號變更事項:申請人變更前權利人:徐香山登記生效日:20140514|||實質審查的生效IPC(主分類):A61L 31/12申請日:20131210|||公開
IPC分類號: A61L31/12; A61L31/16; A61F2/91(2013.01)I 主分類號: A61L31/12
申請人: 金元哲; 徐香山
發明人: 金元哲; 徐香山
地址: 110032 遼寧省沈陽市皇姑區崇山東路4號
優先權:
專利代理機構: 沈陽優普達知識產權代理事務所 21234 代理人: 俞魯江
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310672334.9

授權公告號:

103656763B|||||||||

法律狀態公告日:

2015.02.04|||2014.06.11|||2014.04.23|||2014.03.26

法律狀態類型:

授權|||專利申請權、專利權的轉移|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開一種納米多涂層藥物支架及制備方法,不銹鋼金屬支架由納米陶瓷涂層覆蓋,所述納米陶瓷涂層外覆蓋REDV單分子層,所述REDV單分子層外覆蓋PLGA-雷帕霉素涂層。制備方法包括以下步驟:1)制作不銹鋼金屬支架;2)制備TiO2涂層;3)在TiO2涂層上形成聚多巴胺膜;4)在聚多巴胺膜的表面構建REDV單分子層;5)制備PLGA-RAPA溶液;6)形成藥物涂層。本發明的優點是:進一步降低支架植入術后支架內再狹窄的發生率,抑制平滑肌細胞增殖,促進血管內皮化過程,減少長期抗栓治療導致的出血風險,降低患者的醫療成本,本發明具有重大的經濟和社會效益。

權利要求書

權利要求書
1.  一種納米多涂層藥物支架,包括不銹鋼金屬支架,其特征在于:所述不銹鋼金屬支架由納米陶瓷涂層覆蓋,所述納米陶瓷涂層外覆蓋REDV單分子層,所述REDV單分子層外覆蓋PLGA-雷帕霉素涂層。 

2.  根據權利要求1所述的納米多涂層藥物支架,其特征在于:所述納米陶瓷涂層包括TiO2涂層和在TiO2涂層上形成的聚多巴胺膜。 

3.  一種納米多涂層藥物支架的制備方法,其特征在于包括以下步驟: 
1)制作不銹鋼金屬支架:采用醫用316L超低碳不銹鋼管為原料,利用激光技術刻蝕及電解拋光制作不銹鋼金屬支架; 
2)制備TiO2涂層:利用射頻反應磁控濺射法在316L支架上,制備TiO2涂層; 
3)在TiO2涂層上形成聚多巴胺膜:將具有TiO2涂層的支架浸入多巴胺溶液中,在TiO2涂層上形成聚多巴胺膜,超純水清洗氮氣吹干; 
4)在聚多巴胺膜的表面構建REDV單分子層:將步驟3)制備的支架浸入REDV溶液中,在聚多巴胺膜的表面構建REDV單分子層,超純水清洗,除去物理吸附的多肽分子,氮氣吹干; 
5)制備PLGA-RAPA溶液:將雷帕霉素加入PLGA的二氯甲烷溶液,制備PLGA-RAPA溶液; 
6)形成藥物涂層:將步驟4)制備的支架在REDV涂層基礎之上應用靜電噴涂沉積技術,在高壓下使PLGA-RAPA溶液裂化成細小霧滴,并在強電場作用下吸附在基體表面,得到均勻光滑涂層,形成藥物涂層。 

4.  根據權利要求3所述的方法,其特征在于:聚合PLGA的單體比為50:50(w/w),以保證藥物具備最初幾天爆破釋放后緩慢釋放至2個月的特征。 

5.  根據權利要求3所述的方法,其特征在于:步驟2)中TiO2涂層厚度為190-210nm。 

6.  根據權利要求3所述的方法,其特征在于:步驟3)中聚多巴胺膜厚度為8-12nm。 

7.  根據權利要求3所述的方法,其特征在于:步驟4)中REDV單分子層厚度10-14nm。 

8.  根據權利要求3所述的方法,其特征在于:步驟5)制備PLGA-RAPA溶液的具體方法是:將一定劑量的雷帕霉素加入5%(w/v)的PLGA的二氯甲烷溶液,最終雷帕霉素的工作濃度為1%(w/v),冰浴下探頭式超聲儀超聲乳化制成懸液,加聚乙烯醇超聲乳化法制成復乳溶液,通風、常壓下用磁力攪拌器攪拌以揮發有機溶劑,23000r/min離心20分鐘,棄上清,收集沉淀,后經超純水沖洗以除掉游離的雷帕霉素及聚乙烯醇,冷凍干燥保存。 

9.  根據權利要求3所述的方法,其特征在于:步驟6)中的藥物涂層載藥密度為140±10μg/cm2,厚度4-6μm。 

說明書

說明書一種納米多涂層藥物支架及制備方法
技術領域
本發明涉及醫療器械領域,具體說是一種藥物支架及制備方法。
背景技術
目前常用的藥物洗脫支架主要由三個部分構成:(1)金屬裸支架平臺:常用的金屬裸支架材料包括316L不銹鋼、鈷鉻合金等,因不銹鋼材料良好的支撐性、X線可視性及價格低廉等因素成為支架平臺的主要材料。但是不銹鋼材料中包含有多種金屬元素,如鎳、鉻和鉬等金屬離子,特別是鎳離子釋放引起的接觸過敏加重了炎癥反應,刺激支架周圍血管組織纖維細胞過度增生、從而增加支架內再狹窄。(2)藥物載體:目前使用的藥物洗脫支架藥物載體主要為高分子材料,高分子材料主要有不可降解、可降解二大類材料。不可降解材料可以較好地實現體外與體內釋放動力學的同步測試,具有良好的力學性能,適應支架的收縮膨脹并保持涂層的完整性。然而,這類高分子材料在體內作為外源性物質長期與血液接觸會引起機體自身的炎癥反應,引起血管平滑肌細胞過度增殖,最終導致術后支架內再狹窄。可降解材料作為支架的涂層,可以通過自身的降解來釋放包裹的藥物,隨著藥物釋放完畢涂層也降解消失,避免涂層作為外源性物質引起血管再狹窄。但是可降解涂層多存在降解速度過快不能有效抑制平滑肌細胞增生的問題。(3)負載的藥物制劑:制作藥物涂層支架必須選擇那些能抑制細胞增殖的藥物。
發明內容
為了進一步降低支架植入術后支架內再狹窄的發生率,促進血管 內皮化過程,減少長期抗栓治療導致的出血風險,本發明的目的是提供一種納米陶瓷涂層及聚乳酸羥基乙酸-雷帕霉素(PLGA-RAPA)藥物涂層載體的多涂層藥物支架,并應用多巴胺聚合技術在納米陶瓷涂層表面構建精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-纈氨酸(REDV)自組裝單分子層革新藥物洗脫支架制作方法。具體技術方案如下:
一種納米多涂層藥物支架,包括不銹鋼金屬支架,所述不銹鋼金屬支架由納米陶瓷涂層覆蓋,所述納米陶瓷涂層外覆蓋REDV單分子層,所述REDV單分子層外覆蓋PLGA-雷帕霉素涂層。
所述納米陶瓷涂層包括TiO2涂層和在TiO2涂層上形成的聚多巴胺膜。
本發明還公開了一種納米多涂層藥物支架的制備方法,包括以下步驟:
1)制作不銹鋼金屬支架:采用醫用316L超低碳不銹鋼管為原料,利用激光技術刻蝕及電解拋光制作不銹鋼金屬支架;
2)制備TiO2涂層:利用射頻反應磁控濺射法在316L支架上,制備TiO2涂層;
3)在TiO2涂層上形成聚多巴胺膜:將具有TiO2涂層的支架浸入多巴胺溶液中,在TiO2涂層上形成聚多巴胺膜,超純水清洗氮氣吹干;
4)在聚多巴胺膜的表面構建REDV單分子層:將步驟3)制備的支架浸入REDV溶液中,在聚多巴胺膜的表面構建REDV單分子層,超純水清洗,除去物理吸附的多肽分子,氮氣吹干;
5)制備PLGA-RAPA溶液:將雷帕霉素加入PLGA(聚乳酸羥基乙酸共聚物)的二氯甲烷溶液,制備PLGA-RAPA溶液;
6)形成藥物涂層:將步驟4)制備的支架在REDV涂層基礎之上應用靜電噴涂沉積技術,在高壓下使PLGA-RAPA溶液裂化成細小霧滴, 并在強電場作用下吸附在基體表面,得到均勻光滑涂層,形成藥物涂層。
聚合PLGA的單體比為50:50,以保證藥物具備最初幾天爆破釋放后緩慢釋放至2個月的特征。
步驟2)中TiO2涂層厚度為190-210nm;
步驟3)中聚多巴胺膜厚度為8-12nm;
步驟4)中REDV單分子層厚度10-14nm;
步驟5)制備PLGA-RAPA溶液的具體方法是:將一定劑量的雷帕霉素加入5%(w/v)的PLGA的二氯甲烷溶液,最終雷帕霉素的工作濃度為1%(w/v),冰浴下探頭式超聲儀超聲乳化制成懸液,加聚乙烯醇超聲乳化法制成復乳溶液,通風、常壓下用磁力攪拌器攪拌以揮發有機溶劑,23000r/min離心20分鐘,棄上清,收集沉淀,后經超純水沖洗以除掉游離的雷帕霉素及聚乙烯醇,冷凍干燥保存。
步驟6)中的藥物涂層載藥密度為140±10μg/cm2,厚度4-6μm。
本發明的優點是:進一步降低支架植入術后支架內再狹窄的發生率,抑制平滑肌細胞增殖,促進血管內皮化過程,減少長期抗栓治療導致的出血風險,同時降低患者的醫療負擔。本發明具有重大的經濟和社會效益。
附圖說明
圖1為本發明的支架結構示意圖;
圖2為PLGA(單體比例50::50)的體外藥物釋放動力學
藥物釋放曲線;
圖3為二氧化鈦涂層支架擴張后照片;
圖4為二氧化鈦-REDV-PLGA-雷帕霉素支架擴張后照片;
圖5為裸金屬支架表面內皮化程度照片;
圖6為本發明藥物涂層支架內皮化程度照片。
具體實施方式
下面結合附圖具體說明本發明,圖1為本發明的支架結構示意圖;一種納米多涂層藥物支架,包括不銹鋼金屬支架1,所述不銹鋼金屬支架1由納米陶瓷涂層2覆蓋,所述納米陶瓷涂層2外覆蓋REDV單分子層3,所述REDV單分子層3外覆蓋PLGA-雷帕霉素涂層4。
所述納米涂層2包括TiO2涂層和在TiO2涂層上形成的聚多巴胺膜;制備方法包括以下步驟:
1)制作不銹鋼金屬支架:采用醫用316L超低碳不銹鋼管為原料,利用激光技術刻蝕及電解拋光制作不銹鋼金屬支架;
2)制備TiO2涂層:利用射頻反應磁控濺射法在316L支架上,制備TiO2涂層;
3)在TiO2涂層上形成聚多巴胺膜:將具有TiO2涂層的支架浸入50mL2mg/mL多巴胺溶液中,黑暗中多巴胺(Dopamine)聚合,在TiO2涂層上形成聚多巴胺膜,超純水清洗氮氣吹干。
4)在聚多巴胺膜的表面構建REDV單分子層:將步驟3)制備的支架浸入2mM(毫摩爾每升)的REDV溶液中,控制浸涂時間,在聚多巴胺膜的表面構建REDV單分子層,超純水清洗,除去物理吸附的多肽分子,氮氣吹干。
5)制備PLGA-RAPA溶液:將雷帕霉素加入PLGA(聚乳酸羥基乙酸共聚物)的二氯甲烷溶液,制備PLGA-RAPA溶液。
6)形成藥物涂層:將步驟4)制備的支架在REDV涂層基礎之上應用靜電噴涂沉積技術(Electrospray Deposition,ESD),在高壓下使PLGA-RAPA溶液裂化成細小霧滴,并在強電場作用下吸附在基體表面,得到均勻光滑涂層,形成藥物涂層。
聚乳酸-羥基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)由乳酸單體和羥基乙酸單體聚合而成的共聚物,是一種可降解的功能性高分子材料,降解產物是乳酸和羥基乙酸,也是人代謝途徑的副產物,所以它應用于藥物負載中無毒副作用,調整合適的乳酸及羥基乙酸單體比例可以調整涂層降解的時間。
聚合PLGA的單體比為25:75-75:25,本實施例為50:50,以保證藥物具備最初幾天爆破釋放后緩慢釋放至2個月的特征。
步驟2)中TiO2涂層厚度為190-210nm;本實施例為200nm;
步驟3)中聚多巴胺膜厚度為8-12nm;本實施例為10nm;
步驟4)中REDV單分子層厚度10-14nm;本實施例為12nm;
步驟5)制備PLGA-RAPA溶液的具體方法是:將一定劑量的雷帕霉素加入5%(w/v)的PLGA的二氯甲烷溶液,最終雷帕霉素的工作濃度為1%(w/v),冰浴下探頭式超聲儀超聲乳化制成懸液,加聚乙烯醇超聲乳化法制成復乳溶液,通風、常壓下用磁力攪拌器攪拌以揮發有機溶劑,23000r/min離心20分鐘,棄上清,收集沉淀,后經超純水沖洗以除掉游離的雷帕霉素及聚乙烯醇,冷凍干燥保存。
步驟6)中的藥物涂層載藥密度為140±10μg/cm2,厚度約4-6μm,本實施例為5μm
本實施例的PLGA(單體比例50::50)的體外藥物釋放動力學藥物釋放曲線如圖2所示。
如圖3所示,二氧化鈦涂層支架擴張后無皸裂。
如圖4所示,二氧化鈦-REDV-PLGA-雷帕霉素支架擴張后無皸裂。
如圖5和圖6所示,本發明藥物涂層支架內皮化程度,明顯優于金屬裸支架。
在動物實驗中我們進一步驗證了該支架的安全性及有效性,在 10只新西蘭大白兔(平均體重3Kg,雄性)的一側髂動脈植入本發明所述支架,在對側髂動脈植入金屬裸支架作為對照,觀察期28天,實驗證明本發明的支架植入術后支架內再狹窄的發生率降低7.3(p<0.05),無急性支架內血栓等不良事件發生,說明本發明所述支架存在良好的安全性及有效性。

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