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一種LΑ甘磷酸膽堿的制備方法.pdf

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一種 磷酸 膽堿 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310730881.8

申請日:

2013.12.27

公開號:

CN103665028A

公開日:

2014.03.26

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07F 9/09申請日:20131227|||公開
IPC分類號: C07F9/09 主分類號: C07F9/09
申請人: 天津市醫藥集團技術發展有限公司
發明人: 周永健; 趙一飛; 程玉紅; 邊穎; 孟紅; 趙平
地址: 300193 天津市南開區鞍山西道308號六層
優先權:
專利代理機構: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207 代理人: 朱紅星
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310730881.8

授權公告號:

||||||

法律狀態公告日:

2016.05.04|||2014.04.23|||2014.03.26

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種L-α-甘磷酸膽堿的制備方法,它是以(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷與磷酰基膽堿鹽為原料,在溶劑中經酯化、水解反應后得到L-α-甘磷酸膽堿粗品,再經硅膠柱層析、離子交換樹脂純化得到L-α-甘磷酸膽堿純品。本發明公開的制備方法相對于已有技術,操作更加簡單,使用的手性原料(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷便宜易得,制備的粗品經過硅膠柱層析和離子交換樹脂純化后,所得產品L-α-甘磷酸膽堿質量更好,含量均在99%以上,工藝過程更適合于規模化生產。

權利要求書

權利要求書
1.  一種L-α-甘磷酸膽堿的制備方法,其特征在于以(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷與磷酰基膽堿鹽為原料,在溶劑中經酯化、水解反應后得到L-α-甘磷酸膽堿粗品,再經硅膠柱層析、離子交換樹脂純化得到L-α-甘磷酸膽堿純品。

2.  權利要求1所述L-α-甘磷酸膽堿的制備方法,其中所述的(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷中的鹵素為氯、溴、碘。

3.  權利要求1所述L-α-甘磷酸膽堿的制備方法,其中所述的磷酰基膽堿鹽為磷酰基膽堿金屬鹽或磷酰基膽堿銨鹽;磷酰基膽堿金屬鹽包括鈉鹽或鉀鹽,磷酰基膽堿銨鹽包括四甲基銨鹽或四乙基銨鹽。

4.  權利要求1所述L-α-甘磷酸膽堿的制備方法,其中所述的磷酰基膽堿鹽與(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷的摩爾配比為1:1~2;所述的酯化反應溫度為20~100℃。

5.  權利要求1所述L-α-甘磷酸膽堿的制備方法,其中所述的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、水中的一種或兩種溶劑混合。

6.   權利要求1所述L-α-甘磷酸膽堿的制備方法,其中所述的硅膠柱層析洗脫劑為丙酮、甲醇、水和冰醋酸的混合溶劑,其中所述的丙酮:甲醇:水:冰醋酸的體積比為3:3:2:2。

7.  權利要求1所述L-α-甘磷酸膽堿的制備方法,其中所述的離子交換樹脂是強酸型和強堿型混合的離子交換樹脂,包括001×7型與201×7型混合,001× 2型與201× 2型混合,001× 8型與 201× 8型混合;強酸型和強堿型離子交換樹脂的重量份數比為1:1~6。

說明書

說明書一種L-α-甘磷酸膽堿的制備方法
技術領域
本發明屬于手性有機化學和藥物制備技術領域,具體涉及一種制備L-α-甘磷酸膽堿的化學合成方法。
背景技術
L-α-甘磷酸膽堿(L- α-Glycerophosphoryl Choline,L-α-GPC)是天然存在于人體內的一種水溶性磷脂代謝產物。根據專利GB2058792報道,在機體內它屬于膽堿酯酶抑制劑,能穿過血腦屏障,是合成乙酰膽堿和磷脂酰膽堿的必要膽堿源。L-α-甘磷酸膽堿可以改善不同年齡階段人群的認知和記憶能力,具有促進青少年體內生長激素的釋放,間接幫助其長高的作用。日本專利JP2009155337報道,L-α-甘磷酸膽堿對老年人有抗高血脂,保護血管,尤其對預防和治療老年癡呆癥(AD)有顯著作用,可以有效的改善老年癡呆這種神經元退行性疾病。現代社會人均壽命在不斷延長,全球已經進入老齡化時代,老年癡呆患者的人數逐漸增加,市場上急需這種治療持續性神經功能活動障礙的藥物。現階段L-α-甘磷酸膽堿已被廣泛的應用于醫藥、保健品等行業。
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)的結構式如下所示:
                                                  
最早文獻報道L-α-甘磷酸膽堿的制備方法是天然產物提取法,主要是先從牛胰肝臟和蛋黃(GB2058792)、大豆(JP61158990)的卵磷脂中提取分離得到磷酰膽堿,再經過水解得到L-α-甘磷酸膽堿,但是此方法工藝復雜,提取物純度較低。
CN102757989報道的酶法制備L-α-甘磷酸膽堿,主要是以卵磷脂為原料,用乙醇提取,蒸干乙醇得提取物,再將提取物溶于水中,用磷脂酶水解,經脫色、減壓蒸水,甲醇溶解,離子交換樹脂分離純化,得到L-α-甘磷酸膽堿。此工藝存在轉化率低,產品的純度不高等問題。
隨著藥物合成的發展,更多化學合成L-α-甘磷酸膽堿的路線相繼出現,EP0486100,EP0502357,JP2007269657等報道的方法是先將甘油的1,2位羥基保護起來,制成D-丙叉甘油后再進行縮合,開環等反應制得L-α-甘磷酸膽堿,此工藝的缺點在于丙叉甘油不易制備,成本較高,操作較復雜,不適于工業化生產,反應式如下:
 
WO2007145476報道的采用經手性R-縮水甘油與磷酰基膽堿在異丙醇中發生縮合反應,得到L-α-甘磷酸膽堿。但是此方法存在縮水甘油不穩定,自身容易聚合的問題,致使整個工藝不穩定且最終收率較低,反應式如下:
 
 韓國專利KR2009128631,KR200939132,中國專利CN101544667,CN101544667,CN102617633等在上述工藝的基礎上進行了改進,用不同的保護基團如對甲苯磺基、芐基、乙酰基等先將縮水甘油的羥基保護起來,再與磷酰基膽堿縮合反應,最后水解開環得到L-α-甘磷酸膽堿。但該工藝反應時間較長,操作較為復雜,不適于工業化生產。反應式如下:

CN101967160報道了,經磷酰基膽堿鹽與3-氯-1,2-丙二醇的反應得到L-α-甘磷酸膽堿,但該工藝的3-氯-1,2-丙二醇具有高毒的特性,是可疑的致癌物,不利于大生產中的勞動保護,其反應式如下:
 
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的缺點與不足,提供一種工藝步驟簡單的L-α-甘磷酸膽堿新的制備方法。
本發明公開了一種L-α-甘磷酸膽堿的制備方法,采用了新的合成路線,其特征在于以磷酰基膽堿鹽(Ⅲ)與(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷(Ⅳ)為原料,在溶劑中經酯化反應得酯化物(Ⅴ)、再經水解反應后得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品。粗品經硅膠柱層析、離子交換樹脂純化得到L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品。
本發明合成L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)的合成路線如下:

    本發明公開了一種與現有文獻報道不同的制備L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)的新方法,在研究過程中,對反應的原料、配比、溶劑、溫度等進行了全面的考察,經過反復試驗,確定了最佳反應條件。通過對硅膠柱層析洗脫劑的篩選,對強酸型和強堿型離子交換樹脂型號和重量份數比的考察,最終確定了先經硅膠柱層析去雜質,然后經離子交換樹脂去離子的L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)的純化方法(見下表)。
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)的制備工藝考察



本發明所述的(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷(Ⅳ)包括(2S)-3-氯代-1,2-環氧丙烷、(2S)-3-溴代-1,2-環氧丙烷、(2S)-3-碘代-1,2-環氧丙烷,這些(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷在制備樹脂、甘油、橡膠、纖維素等已得到廣泛應用,便宜易得,優選(2S)-3-氯代-1,2-環氧丙烷。
本發明所述的磷酰基膽堿鹽(Ⅲ)為磷酰基膽堿金屬鹽或磷酰基膽堿銨鹽。磷酰基膽堿金屬鹽包括鈉鹽、鉀鹽等,磷酰基膽堿銨鹽包括四甲基銨鹽、四乙基銨鹽等,優選磷酰基膽堿鈉鹽、鉀鹽。這些磷酰基膽堿鹽(Ⅲ)是參考文獻報道,由磷酰基膽堿鈣鹽(Ⅱ)脫鈣成鹽而制得。
本發明所述的磷酰基膽堿鹽(Ⅲ)與(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷(Ⅳ)的摩爾配比為1:1~2,優選摩爾配比為1:1~1.5。
本發明所述的酯化反應溫度為20℃至100℃,優選反應溫度為60~85℃。
本發明所述的溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、水中的一種或兩種溶劑混合。優選單一溶劑甲醇、乙醇、異丙醇。
本發明所述的水解反應是參考文獻報道的方法,用1M的鹽酸進行水解反應。
本發明所述的純化方法是先用硅膠柱層析,然后再經離子交換樹脂純化。
    本發明所述的硅膠柱層析的洗脫劑為丙酮、甲醇、水和冰醋酸的混合溶劑,優選丙酮、甲醇、水和冰醋酸體積比為3:3:2:2。
本發明所述的離子交換樹脂是強酸型和強堿型混合的樹脂,包括001×7型與201×7型混合,001× 2型與201× 2型混合,001× 8型與 201× 8型混合等,優選的是001×7型與201×7型混合。強酸型和強堿型離子交換樹脂的重量份數比為1:1~6。優選001×7型與201×7型混合離子交換樹脂,重量份數比為1:2。
本發明的一個優選實施方案包括以下步驟:
1. 磷酰基膽堿鹽(Ⅲ)的制備。
2. 磷酰基膽堿鹽(Ⅲ)與2S-3-鹵代-1,2-環氧丙烷(Ⅳ)發生酯化反應,得酯化物(Ⅴ)。
3. 酯化物(Ⅴ)用1M的鹽酸水解,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品。
4. L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品經硅膠柱層析去除雜質。
5. 經離子交換樹脂去除無機離子,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品。
本發明公開的L-α-甘磷酸膽堿制備方法與現有技術相比所具有的積極效果在于:
原料(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷便宜易得,操作簡便,制備的粗品經過硅膠柱層析和離子交換樹脂純化后,所得產品L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)質量更好,含量均在99%以上。經過藥效學實驗證明:本發明制備的L-α-甘磷酸膽堿和市售的L-α-甘磷酸膽堿一樣,對老年癡呆有治療改善作用。
 
具體實施方式
下面結合實施例說明本發明,這里所述實施例的方案,不限制本發明,本領域的專業人員按照本發明的內容可以對其進行改進和變化,所述的這些改進和變化都應視為在本發明的范圍內,本發明的范圍和實質由權利要求來限定。其中所述的主要原料磷酰基膽堿鈣鹽(四水物)、(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷均有市售。
參考例1    
磷酰基膽堿鈉鹽的制備
    在反應瓶中,加入磷酰基膽堿鈣鹽(Ⅱ)15.00g(0.046mol)和水75ml,攪拌至溶清,滴加由無水碳酸鈉9.65g和水30ml配成的碳酸鈉溶液,滴畢,室溫攪拌2小時,過濾,減壓蒸干得磷酰基膽堿鈉鹽11.00g,收率91.70%,HPLC純度96.50%。
參考例2
磷酰基膽堿鉀鹽的制備
    同參考例1操作,用無水碳酸鉀代替無水碳酸鈉,制得磷酰基膽堿鉀鹽12.60g,收率93.69%,HPLC純度92.81%。
參考例3
磷酰基膽堿四甲基銨鹽的制備
在反應瓶中,加入磷酰基膽堿鈣鹽(Ⅱ)15.00g(0.046mol)和水75ml,攪拌至溶清,加入草酸4.05g,升溫至40℃反應4h,過濾,濾液減壓蒸干得油狀物,甲醇60ml溶解,加入四甲基氫氧化銨五水合物8.10g,反應3h,減壓蒸干得磷酰基膽堿四甲基銨鹽11.25g,收率84.68%,HPLC純度90.85%。
 
實施例1 
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
在反應瓶中,加入參考例1方法制備的磷酰基膽堿鈉鹽8.19g(0.03mol)的甲醇100ml溶液,攪拌滴加(2S)-3-氯代-1,2-環氧丙烷3.06g(0.033mol),升溫至60~65℃,薄層跟蹤至反應完成,過濾,濾液減壓蒸干,得酯化物(Ⅴ),用乙醇50ml溶解,加入1M的鹽酸3.7ml,35~40℃攪拌4h,過濾,減壓蒸干,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品9.10g。
實施例2    
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,用磷酰基膽堿鉀鹽9.56g(0.03mol)(參考例2制備)代替磷酰基膽堿鈉鹽8.19g,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.92g。
實施例3    
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,用磷酰基膽堿四甲基銨鹽9.65g(0.03mol)(參考例3制備)代替磷酰基膽堿鈉鹽8.19g,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.86g。
實施例4    
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,用(2S)-3-溴代-1,2-環氧丙烷4.52g(0.033mol)代替(2S)-3-氯代-1,2-環氧丙烷2.78g,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.73g。
實施例5   
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,用(2S)-3-碘代-1,2-環氧丙烷6.07g(0.033mol)代替(2S)-3-氯代-1,2-環氧丙烷2.78g,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.55g。
實施例6   
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,(2S)-3-氯代-1,2-環氧丙烷增加至4.17g(0.045mol),得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.93g。
實施例7   
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,(2S)-3-氯代-1,2-環氧丙烷增加至5.56g(0.06mol),得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.85g。
實施例8   
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,在室溫(20~25℃)反應,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.18g。
實施例9 
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,在80℃反應,用乙腈100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.37g。
實施例10
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,用乙醇100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.57g。
實施例11  
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,用異丙醇100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.63g。
實施例12   
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,用乙醇和水的混合溶劑(V/V=1:1)100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.31g。
實施例13  
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,用甲醇和乙腈的混合溶劑(V/V=1:2)100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.42g。
實施例14  
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品的制備
同實施例1操作,用乙醇和乙腈的混合溶劑(V/V=1:2)100ml代替甲醇100ml,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品8.19g。
實施例15   
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
    將實施例1中得到的L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)粗品9.10g用適量洗脫劑(丙酮、甲醇、水和冰醋酸體積比為3:3:2:2)溶解,加至80g硅膠柱,洗脫,板層跟蹤收集,減壓濃縮,得油8.97g。再將此油用去離子水15ml溶解,加至強酸型(001×7)和強堿型(201×7)混合的離子交換樹脂225g中(重量份數比強酸型:強堿型=1:2),去離子水洗脫,同時用硝酸銀溶液檢測氯離子是否除盡,收集洗脫液,減壓濃縮,真空干燥得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品7.20g,HPLC法測純度為99.78%,mp 142.3~143.3℃,[α]20D =-2.73°(c=2.6,H2O)。1H NMR (D2O,300MHz):3.22(s,9H),3.62 (m, 4H),3.91(m, 4H),4.28 (m, 2H)。
實施例16   
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例2中得到的(Ⅰ)粗品8.92g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.89g,HPLC法測純度為99.28%,mp 141.1~142.2℃,[α]20D =-2.68°(c=2.6,H2O)。
實施例17    
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例3中得到的(Ⅰ)粗品8.86g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.91g,HPLC法測純度為99.32%,mp 141.7~142.8℃,[α]20D =-2.65°(c=2.6,H2O)。
實施例18    
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例4中得到的(Ⅰ)粗品8.73g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.92g,HPLC法測純度為99.52%,mp 141.8~142.8℃,[α]20D =-2.68°(c=2.6,H2O)。
實施例19    
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例5中得到的(Ⅰ)粗品8.55g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.68g,HPLC法測純度為99.59%,mp 141.9~143.0℃,[α]20D =-2.70°(c=2.6,H2O)。
實施例20  
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例6中得到的(Ⅰ)粗品8.93g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.96g,HPLC法測純度為99.61%,mp 141.8~142.9℃,[α]20D =-2.70°(c=2.6,H2O)。
實施例21    
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例7中得到的(Ⅰ)粗品8.85g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.59g,HPLC法測純度為99.21%,mp 141.3~142.5℃,[α]20D =-2.65°(c=2.6,H2O)。
實施例22    
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例8中得到的(Ⅰ)粗品8.18g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.47g,HPLC法測純度為99.08%,mp 141.5~142.3℃,[α]20D =-2.66°(c=2.6,H2O)。
實施例23   
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例9中得到的(Ⅰ)粗品8.37g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.52g,HPLC法測純度為99.25%,mp 141.6~142.6℃,[α]20D =-2.62°(c=2.6,H2O)。
實施例24  
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例10中得到的(Ⅰ)粗品8.57g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.68g,HPLC法測純度為99.32%,mp 141.8~142.9℃,[α]20D =-2.68°(c=2.6,H2O)。
實施例25   
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例11中得到的(Ⅰ)粗品8.63g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.76g,HPLC法測純度為99.17%,mp 141.3~142.4℃,[α]20D =-2.65°(c=2.6,H2O)。
實施例26    
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例12中得到的(Ⅰ)粗品8.31g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.65g,HPLC法測純度為99.21%,mp 141.2~142.3℃,[α]20D =-2.66°(c=2.6,H2O)。
實施例27
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例13中得到的(Ⅰ)粗品8.42g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.71g,HPLC法測純度為99.19%,mp 141.5~142.4℃,[α]20D =-2.62°(c=2.6,H2O)。
實施例28  
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將實施例14中得到的(Ⅰ)粗品8.19g純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.49g,HPLC法測純度為99.08%,mp 141.0~142.1℃,[α]20D =-2.61°(c=2.6,H2O)。
實施例29  
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,用001×2型和201×2型混合的離子交換樹脂代替001×7型和201×7型混合的離子交換樹脂,將按實施例1方法制得的(Ⅰ)粗品純化,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.89g,HPLC法測純度為99.58%,mp 141.7~142.7℃,[α]20D =-2.65°(c=2.6,H2O)。
實施例30   
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,用001×8型和201×8型混合的離子交換樹脂代替001×7型和201×7型混合的離子交換樹脂,將按實施例1方法制得的(Ⅰ)粗品純化,得L- α-GPC(Ⅰ)純品6.62g,HPLC法測純度為99.46%,mp 141.6~142.7℃,[α]20D =-2.69°(c=2.6,H20)。
實施例31   
L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將強酸型(001×7)強堿型(201×7)混合的離子交換樹脂的重量份數比由1:2改為1:1,純化按實施例1方法制得的(Ⅰ)粗品,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.80g,HPLC法測純度為99.21%,mp 141.5~142.5℃,[α]20D =-2.64°(c=2.6,H2O)。
實施例32
 L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品的制備
同實施例15操作,將強酸型(001×7)強堿型(201×7)混合的離子交換樹脂的重量份數比由1:2改為1:6,純化按實施例1方法制得的(Ⅰ)粗品,得L-α-甘磷酸膽堿(Ⅰ)純品6.50g,HPLC法測純度為99.01%,mp 141.0~141.9℃,[α]20D =-2.62°(c=2.6,H2O)。
實施例33   
治療老年癡呆癥(AD)的藥效學試驗
取2月齡NTH清潔級小鼠120只,雌雄各半,體重(20.08±2.28)g,[雌性(20.00±2.11)g,雄性(20.16±2.45)g],按照完全隨機設計,遵照均衡性原則,先將動物雌雄分開,再按體重分開,然后查隨機數字表將動物隨機分成對照組,Ⅰ模型組,Ⅱ模型L-α-甘磷酸膽堿(市售商品)的對照治療組,Ⅲ模型L-α-甘磷酸膽堿自制(實施例11)治療組,共4組,每組30只。用AlCl3灌胃造AD病模型,對照組以蒸餾水灌胃;Ⅰ模型組以AlCl3灌胃,每天1次,連續9周;對照治療組自AlCl3灌胃第7天起上午給予AlCl3灌胃外,每日下午給予相應的對照藥物,每日1次,連續8周;自制治療組自AlCl3灌胃第7天起上午給予AlCl3灌胃外,每日下午給予自制的L-α-甘磷酸膽堿,每日1次,連續8周。灌胃體積為0.4ml/10g體重。療程結束后,測AD病模型小鼠學習記憶能力的變化及腦組織中SOD、MDA及LF的含量。結果小鼠跳臺實驗顯示:治療組(對照和自制)與模型組比較,對照治療組與自制治療組均能明顯減少記憶學習障礙,對小鼠學習記憶鞏固障礙也有明顯的改善作用,與模型組比較有顯著性差異(P<0.05-0.01);SOD活性明顯升高,MDA及LF含量明顯下降(P>0.01)。對照治療組與自制治療組對小鼠的學習記憶能力無差別。
    上述試驗證明:自制的L-α-甘磷酸膽堿和市售的L-α-甘磷酸膽堿一樣,能增強AD病小鼠的學習記憶能力,它能明顯的改善小鼠記憶障礙,對AD病有很好的治療改善作用。

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本文標題:一種LΑ甘磷酸膽堿的制備方法.pdf
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